Российское Межрегиональное Общество по изучению боли
Russian Association for the Study of Pain

конгресс

Обозрение материалов 3-го Международного конгресса по невропатической боли (3rd International Congress on Neuropathic Pain), Афины, 27-30 мая 2010 г.

М.В. Чурюканов

Кафедра нервных болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

119021, Москва, ул. Россолимо, 11

[email protected]

С 27 по 30 мая 2010 г. в Афинах (Греция) прошел очередной 3-й Международный конгресс по невропатической боли. Конгресс был организован группой специального интереса по невропатической боли (NeuPSIG) Международной ассоциации по изучению боли (IASP).

В лекциях на пленарных заседаниях, на симпозиумах, семинарах и постерных сессиях были обобщены и представлены основные тенденции, а также конкретные исследования последних лет по всем аспектам невропатической боли: механизмы формирования болевых синдромов, факторы, способствующие их возникновению, современные методы диагностики. Дана сравнительная оценка эффективности разных способов лечения.

Продолжаются исследования клеточных и молекулярных механизмов возникновения невропатической боли. В частности, показана существенная роль субъединицы NR3ANMDA-рецептора в болевой чувствительности (O.Mohamadetal., США), участие в этом процессе спинальных ванилоидных TRPV1-рецепторов (K.Starowiczetal., Польша, Италия). Изучение ингибиторов транспортера глицина служит обоснованием новой “мишени” для фармакотерапии невропатической боли (T.Dohietal., Япония). Сведения о том, что прогестерон уменьшает аллодинию у животных с повреждением седалищного нерва, указывают на вовлечение в процесс формирования невропатической боли протеинкиназы Cи субъединицы 1 NMDA-рецептора (M.Coroneletal., Аргентина).

В рамках проблемы патогенеза невропатической боли и возможностей использования особенностей формирования последней на конгрессе обсуждалось значение функционирования натриевых каналов. Так, показано, что из девяти подтипов натриевых каналов только три экспрессируются в периферических нейронах – Nav1.7, Nav1.8 и Nav1.9; два последних обнаруживаются в сенсорных нейронах (S.Dib-Hajj, S.Waxman, США). В опытах на животных установлено, что нарушение экспрессии и модуляции этих каналов в сенсорных нейронах играет ключевую роль в формировании боли. Все три подтипа регулируют генерацию потенциала действия в нейронах ганглиев задних корешков. Функциональная активация Nav1.7 отмечается у человека при некоторых алгических состояниях. Снижение функции этих же каналов уменьшает чувствительность к боли без двигательных, когнитивных и кардиальных расстройств. Предполагается перспективность изыскания средств, избирательно блокирующих натриевые каналыNav1.7, для лечения невропатических болевых синдромов.

В последние годы показана значительная роль спинальных глиальных клеток в формировании невропатической боли при повреждении нервных проводников и спинного мозга. Микроглиальные клетки и астроциты в спинном и головном мозге провоцируют и пролонгируют невропатическую боль посредством нейрональных взаимодействий. При активации глиальные клетки продуцируют значительное количество провоспалительных и проноцицептивных медиаторов, таких как цитокины (ИЛ-1b, ИЛ-18, ФНО-α) и хемокины. Эти медиаторы могут активировать рецепторы, экспрессируемые на мембранах ноцицептивных нейронов, и эффективно регулировать возбуждающие и тормозные синаптические процессы, формирующие центральную сенситизацию (R.R.Ji, K.Noguchi, K.Ren, США, Япония). Значительно меньше сведений о роли астроцитов в регулировании невропатической боли. Получены данные о взаимодействии микроглии и астроцитов через ИЛ-18 (K.Noguchi, Япония), о продукции астроцитами ИЛ-1b в процессе повышения чувствительности ноцицептивных нейронов (K.Ren, США).

Один из семинаров конгресса был посвящен эндогенным системам модуляции при невропатической боли. Как известно, активность системы ноцицепции контролируется нисходящими тормозными и возбуждающими влияниями со стороны супраспинальных структур. Нарушение баланса последних в условиях клиники показано для фибромиалгии, головной боли напряжения, мигрени, височно-нижнечелюстных расстройств (P.Hansson, Швеция).

Показано, что кондиционирующая модуляция (КБМ) при периферической невропатической боли подавляет спонтанные болевые эпизоды, не влияя на механическую аллодинию. Однако такое влияние на указанные параметры не отмечается при центральной постинсультной боли (A.S.Leffer, Швеция). Кроме того, КБМ понижает чувствительность к болевому воздействию давлением в отдаленных участках у пациентов с периферической невропатией и в контрольной группе. Напротив, у пациентов с инсультом повышается чувствительность в “неболевых” участках, что может указывать на ослабление эндогенной системы контроля у этой группы больных. Повреждение структур ЦНС может сказываться на функционировании ингибирующей или возбуждающей системы с противоположными результатами, соответственно.

Проблема фармакотерапии невропатической боли в разных аспектах была представлена в материалах постерных сессий и семинаров.

Показана эффективность локальных аппликаций лидокаина при невропатической боли в послеоперационном периоде у онкологических больных (D.Arbaiza, Перу), у пациентов с постгерпетической невропатией и диабетической полиневропатией (R.Baronetal., Германия). Установлено, что пластырь, содержащий капсаицин в высокой концентрации (Qutenza, NGX-4010) уменьшают выраженность периферической невропатической боли (M.Backonjaetal., США; G.A.Irvingetal., США), в том числе постгерпетической (L.Websteretal., США).

Ряд работ посвящен применению антиконвульсантов в лечении невропатической боли: установлена высокая эффективность левитирацетама (связывается с специфическим протеином SV2Aна мембранах синаптических пузырьков) при полиневропатии (J.V.Holbechetal., Дания). Предпринята попытка выявить предикторы неэффективности карбамазепина при тригеминальной невралгии (J.Koopman, Нидерланды).

Лиганды субъединиц α2δ кальциевых каналов габапентин и прегабалин проявили значительную эффективность в отношении невропатического компонента послеоперационной боли (A.Karmarkar, Великобритания).

Предметом дискуссии до настоящего времени является применение опиоидов при лечении хронической невропатической боли. Ряд рандомизированных исследований последних лет показал, что по крайней мере в течение сравнительно короткого периода (недели) терапия опиоидами снижает интенсивность болевых ощущений, улучшает сон, повышает функциональные возможности пациентов (S.N.Raja, США). Оптимизация лечения невропатической боли опиоидами предполагает тщательный подбор пациентов – тип боли, психологическая характеристика больного, использование известных предикторов для прогнозирования результата (V.K.Kontinen, Финляндия).

J.Sandkuhler(Австрия) представил новые данные о локализации действия опиоидных анальгетиков на уровне спинного мозга. Так, на изолированных срезах спинного мозга автор показал, что аппликация агонистов опиоидных μ-рецепторов блокирует синаптическую передачу в системе С-волокон в основном за счет пресинаптического действия, вовлекая в этот процесс потенциал-зависимые Ca-каналы, но неK-каналы. Кроме того, системное, спинальное введение или аппликация опиоидов предотвращают долговременное потенцирование в системе С-волокон, вызванное периферическим воспалением, травмой или повреждение нервов, электрической стимуляцией C-волокон.

Ранее было показано, что внезапное прекращение эффекта опиоидных μ-агонистов invitroи invivo вызывает долговременное потенцирование в синапсах C-волокон в поверхностных слоях заднего рога спинного мозга. Этот феномен формируется при участии NMDA-рецепторов и за счет мобилизации Ca++ из внутриклеточных депо. J.Sandkuhlerустановил, что повышение уровня Ca++ происходит как при аппликации опиоидов, так и при их удалении. Избирательное предупреждение повышения уровня Ca++ при прекращении действия опиоидов предотвращает и долговременное потенцирование. Если прекращение эффекта опиоидов происходило постепенно, долговременное потенцирование не возникало. Таким образом, внезапное, но не постепенное “изъятие” опиоидов вызывает долговременное потенцирование в путях проведения боли за счет постсинаптических механизмов. По-видимому, указанные механизмы участвуют в формировании гипералгезии, возникающей при повреждении или, в некоторых случаях, при применении опиоидов.

На модели невропатической боли установлено полифазное действие внутривенных инфузий местных анестетиков (лидокаин) (G.Strichartz, США). Тактильная аллодиния достигала максимума через 2-3 дня после лигирования нервов. Время полуэлиминации лидокаина составило 2-3 ч, однако подавление аллодинии после инфузии составило несколько дней или недель. “Терапевтический” эффект лидокаина проявлялся вначале быстрым купированием аллодинии в период инфузии, затем следовала “медленная” фаза его действия, которая развивалась в течение 6-20 ч по окончании инфузии. Представленные результаты, а также другие наблюдения свидетельствуют о том, что период от момента повреждения нерва до формирования “гиперчувствительности” – наиболее “уязвимая” стадия процесса для антиноцицептивного эффекта лидокаина.

Результаты нелекарственных методов лечения невропатической боли представлены в работах, где использовалась техника акупунктуры у онкологических больных (R.Akhileswaranetal., Сингапур), лазерное излучение низкой энергии при диабетической полиневропатии (H.Bashiri, Иран). Аурикулярная акупунктура уменьшала боль у пациентов с повреждением спинного мозга (C.W.Linetal., Тайвань). Чрезкожная электрическая стимуляция нервов демонстрировала эффект при хронической гипералгезии (T.M.A.Raheemetal., Великобритания). I.Casanovaи соавт. (Испания) провели сравнительный анализ эффективности различных способов нефармакологической терапии тригеминальной невралгии.

Электрическая стимуляция моторной зоны коры большого мозга (СМК) – сравнительно новый способ контроля боли, получающий все большее распространение, особенно в последнее десятилетие. Клинические исследования свидетельствуют о том, что не менее 50% пациентов с хронической невропатической болью, резистентной к фармакотерапии, положительным образом реагируют на СМК (L.Garsia-Larrea, Франция). Однако, механизмы терапевтического эффекта СМК пока остаются невыясненными. Посредством комбинации электрофизиологических методов и функциональной визуализации показано, что СМК активирует структуры латерального таламуса, что, в свою очередь, “запускает” каскад продолжительных по времени “событий” в медиальном таламусе, передней цингулярной и орбитофронтальной коре и околоводопроводном сером веществе (ОСВ). Предполагается, что в механизме СМК сосуществуют два компонента: активация цингулярной и орбитофронтальной коры модулирует эмоциональную окраску боли более, нежели её интенсивность, в то время как повышение активности ОСВ усиливает нисходящие тормозные влияния на передачу ноцицептивных сигналов на уровне спинного мозга. Установлено также, что при хронической стимуляции моторной коры усиливается секреция эндогенных опиоидов в разных структурах ЦНС.

В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что неинвазивная магнитная стимуляция моторной коры (мСМК) также оказывает обезболивающее действие, однако по эффективности уступает электрической СМК. Позитивный результат высокочастотной мСМК может быть предиктором высокой эффективности последующей СМК через имплантированные электроды (L.Garsia-Larrea, Франция).

В отличие от СМК, электрическая стимуляция спинного мозга (ССМ) для купирования невропатической боли успешно используется в клинике более 40 лет. Преимуществом ССМ является её минимальная инвазивность. ССМ влияет на концентрацию ряда медиаторов и их метаболитов в спинном мозге. При этом подавляется эффект долговременного потенцирования мультирецептивных нейронов заднего рога, характерный для процесса формирования невропатической боли (R.North, США). Среди показаний для ССМ – повреждения периферических нервов (постгерпетическая невралгия, комплексный регионарный болевой синдром), фантомная боль и др.

Продолжают оставаться актуальными вопросы эпидемиологии невропатической боли, имеющие важное практическое значение. В пленарной лекции B.H.Smith (Великобритания) отметил недостаток доступной и точной информации по данной проблеме, указал на имеющиеся противоречия. В частности, он указал на отсутствие “золотого стандарта” в определении невропатической боли, используемого в популяционных исследованиях. С одной стороны, термин “невропатическая боль” описывает симптом или патофизиологический механизм и не указывает на определенное заболевание. С другой стороны, имеется сходство в факторах риска и эффективности лечения между синдромами невропатической боли, обусловленными разными причинами, что позволяет ставить вопрос о рассмотрении их как следствие одного или нескольких отдельных состояний. Рассмотрение частоты невропатической боли, основанное на специфических причинах показывает более низкую (1-2%) её распространенность, чем суждение об этом по классическим симптомам (6-8%). При этом, по-видимому, первые цифры являются заниженными, в то время как вторые превосходят действительные, что указывает на необходимость проведения дополнительных исследований.

На симпозиуме, посвященном диагностике невропатической боли, было указано на недостаточную согласованность в мнениях экспертов по данной проблеме. P.Hansson(Швеция), обратил внимание на изменения в определении невропатической боли Международной ассоциации по изучению боли (MerskeyH., BogdukN., 1994), предложенные группой исследователей (R.D.Treedeetal., 2008). Новое определение подразумевает также внедрение соответствующего диагностического алгоритма. Далее, M.Backonja (США) отметил ведущее диагностическое значение клинического неврологического обследования, начинающегося с тщательного сбора анамнеза, уточнения проявлений расстройств чувствительности, имеющих отношение к развитию невропатической боли, направленное на определение типа и степени сенсорного расстройства. В докладе было указано на часто возникающие сложности в понимании и интерпретации пациентами испытываемых ощущений, сложности в их описании. Важным в подтверждении диагноза является исследование соматосенсорной системы и выделение позитивных и негативных симптомов. При этом, обобщение и объединение всех выявленных симптомов позволяет считать диагноз подтвержденным. Кроме того, необходимо помнить о вероятности того, что пациент имеет более одного типа боли одновременно и что неневропатическая боль может также манифестировать чувствительными нарушениями, подражая невропатической. В заключительном докладе D.Bouhassira (Франция) рассказал о возможностях и ограничениях в использовании опросников по невропатической боли в свете нового определения и диагностических подходов (R.D.Treedeetal., 2008). Предложенная концепция основное внимание уделяет выявлению неврологического поражения или заболевания и не принимает во внимание характеристики боли. В последние годы показано, что некоторые описательные характеристики могут различаться у невропатической и неневропатической боли. Эти наблюдения привели к созданию ряда диагностических опросников. При этом единственная характеристика не может быть строго специфична, требуется сочетание ряда признаков для суждения о боли, как результате повреждения структур нервной системы. Тот факт, что разные опросники, разработанные параллельно и в разных странах, позволяют делать схожие суждения, свидетельствует о возможности использования данного подхода в диагностике невропатической боли.

На конгрессе обсуждались современные взгляды на патофизиологические механизмы формирования невропатической боли, новые взгляды и подходы к исследованию. На симпозиуме, посвященном роли Аβ-волокон в развитии пароксизмальной боли было отмечено, что ряд клинико-нейрофизиологических исследований у пациентов в невропатической болью при повреждении центральной и периферической нервной системы (постгерпетическая невралгия, синдром карпального канала, рассеянный склероз) свидетельствуют, что пароксизмальная боль может быть следствием локальной демиелинизации Аβ-волокон (A.Truni, Италия).

В работе группы исследователей из Бельгии (A.Mourauxetal.) изучался метод интраэпидермальной электрической стимуляции (ИЭС) для селективной активации ноцицепторов. Метод основан на том факте, что ноцицепторы локализуются преимущественно в эпидермисе, в то время как неноцицептивные волокна оканчиваются глубже – в дерме. В ходе работы было установлено, что Аδ-ноцицепторы могут быть селективно активированы с использованием ИЭС низкой интенсивности.

S.Hatem(Бельгия) представила результаты работы, целью которой являлось изучение роли спиноталамического тракта в развитии центральной невропатической боли при сирингомиелии. Применение в исследовании комплексного подхода с использованием клинического обследования, количественного сенсорного тестирования, лазерных и соматосенсорных вызванных потенциалов и методов нейровизуализации (3D-трактография) позволило установить, что функция спиноталамического тракта была одинаково нарушена у пациентов с болью и без болевого синдрома, однако сенсорные расстройства были асимметричнее у пациентов с болью. Пациенты с вызванной болью имели меньшую спиноталамическую/лемнисковую дисфункцию верхних конечностей и менее выраженное поражение шейного отдела спинного мозга, чем имевшие спонтанную боль или не страдавшие от боли.

Отдельный симпозиум был посвящен вопросу недерматомного соматосенсорного дефицита (NondermatomalSomatosensoryDeficits, NDSDs, НДСД), определяемого как расстройство, не входящее в рамки иннервации периферического нерва или область дерматома и часто являющиеся следствием минимального известного или не уточненного повреждения. Обсуждались распространенность, феноменология, клинические примеры, этиология и патофизиология НДСД, взаимоотношения с конверсионными расстройствами и психологическими факторами, вопросы лечения и прогноза. A.MailisGagnon (Канада) представила данные распространенности НДСД в популяции пациентов с хронической болью и описание временных, пространственных, количественных, моторных, сенсорных и поведенческих характеристик пациентов с НДСД; их связь с демографическими особенностями, психологическими факторами и сведения, показывающие низкую эффективность применяемого лечения. Доклад был дополнен клиническими примерами, были представлены первые данные нейровизуализационного исследования пациентов с НДСД, свидетельствующие о наличии областей мозга с измененными паттернами активации. N.Egloff(Швейцария) представил результаты обследования 60 пациентов с хронической болью на одной стороне тела и ипсилатеральным НДСД. Компьютерная томография и МРТ не выявили структурных нарушений. У 11 пациентов при проведении позитронно-эмиссионной томографии были выявлены гипометаболические нарушения в кортикальных и субкортикальных областях, преимущественно в постцентральной извилине, задней инсуле, скорлупе и передней цингулярной коре. Авторы полагают, что подобные нарушения связаны с развитием НДСД.

На симпозиуме “Обучение и эффект плацебо” внимание было сосредоточено на влиянии того “пути”, по которому индуцируется эффект плацебо. L.Vase (Дания) остановился на возможных причинах вариабельности эффекта плацебо, сделав акцент на роли обучения в этом процессе. Например, эффект плацебо, вызванный ассоциативным обучением и/или подкреплением ожидания оказывается значительнее плацебо-эффекта, вызванного словесным внушением. C.Porro (Италия) представил данные исследования с использованием функциональной МРТ на модели, когда интенсивность повреждающего стимула незаметно уменьшается в обучающую сессию для подкрепления уверенности добровольцев в эффективности обезболивающей процедуры. Было показано, что в обучающую сессию происходит активация медиальной и латеральной префронтальной коры. Эта активация увеличивается с течением обучения. Кроме того, эти изменения указывают на префронтальную кору, как ключевую структуру плацебоиндуцируемой модуляции системы ноцицепции. В заключение, F.Benedetti (Италия) остановился на практическом значении эффекта плацебо в клинической практике. В настоящее время, можно блокировать эффект плацебо несколькими путями. Например, уменьшить плацебоиндуцированную анальгезию фармакологической блокадой префронтальной опиоидергической трансмиссии, а также посредством снижения активности префронтальной коры при транскраниальной магнитной стимуляции. Кроме того, возможно выявление плацебо-респондеров и нереспондеров в лабораторных условиях, что важно для проведения клинических исследований.

Многие пациенты, страдающие хронической болью испытывают персистирующую, беспокоящую и трудно преодолимую боль. Они часто жалуются на когнитивные расстройства, такие как трудности в концентрации внимания. Исследования показали, что боль, как биологический сигнал, предупреждающий о повреждении, требует внимания и нарушает когнитивные функции. Кроме того, боль занимает внимание автоматически. Показано, что уменьшение степени внимания способно снижать испытываемую боль. На пленарном заседании “Внимание к боли и последствия его изменения” под председательством G.Crombez (Бельгия) рассматривалось, как и когда внимание соотносится с болью в эксперименте и клинической практике. Обсуждались когнитивные, эмоциональные и поведенческие аспекты процессов внимания и восприятия боли, психологические особенности, которые могут быть использованы для их коррекции.

Проведение следующего, 4-го Международного конгресса по невропатической боли планируется в Торонто (Канада) с 23 по 26 мая 2013 г.